A pesar de las dudas de sus padres, Meisner insistió en hacerse actor, recibiendo una beca para estudiar en la Theatre Guild. Allí se encontraría de nuevo con Lee Strasberg y con Harold Clurman. Strasberg se convertiría en uno de los más influyentes teóricos de la interpretación, y padre del El Método, una técnica derivada de las teorías y prácticas de Konstantin Stanislavski. Los tres hombres se hicieron amigos, y en 1931 Clurman y Strasberg, junto a Cheryl Crawford (también miembro del Theatre Guild), seleccionarían a 28 actores, uno de ellos Meisner, para formar el Group Theatre. Este grupo teatral influyó, no solo en Meisner y en otros miembros del Grupo, sino en todo el arte interpretativo de los Estados Unidos. Meisner, junto a varios actores de la compañía, entre los cuales figuraban Robert Lewis y Stella Adler, finalmente resistieron a la preocupación de Strasberg acerca de los ejercicios de Memoria Emocional cuando, en 1934, Stella Adler retornó tras estudiar con Stanislavski en París. Como resultado de todo ello Meisner ideó un nuevo enfoque en el estudio de la interpretación.
Meisner veraneó en el Pine Brook Country Club en Connecticut con el Group Theatre. Algunos de los otros artistas que se reunieron fueron Elia Kazan, Harry Morgan, John Garfield, Lee J. Cobb, Will Geer, Clifford Odets, Howard Da Silva e Irwin Shaw.
Cuando el Group Theatre desapareció en 1940, Meisner siguió dirigiendo un programa de interpretación en la Neighborhood Playhouse de Nueva York. Fue en la Playhouse donde desarrolló su propia técnica interpretativa, basada en el trabajo de Konstantin Stanislavski, en su experiencia con Lee Strasberg, y en las revelaciones de Stella Adler sobre los usos de la imaginación. Hoy ese método es llamado la Técnica Meisner.
El Actors Studio fue fundado en 1947 por dos antiguos componentes del Group Theater (los entonces directores de éxito Elia Kazan y Robert Lewis). Meisner fue uno de los primeros profesores en dar clase en el Actors Studio. Irónicamente, al principio no se convocó a Strasberg, aunque en 1951 llegó a ser director artístico del Studio. Muchos estudiantes del Actors Studio harían buenas carreras cinematográficas. La posterior insistencia de Strasberg afirmando que él les había preparado angustió enormemente a Meisner, creándole un rencor con su antiguo mentor que duraría hasta la muerte de Strasberg.